Un travail sortant des chemins battus et intitulé « The Evolution Driven Signature of Parkinson’s disease » vient d’être publié dans la revue scientifique réputée « Trends in Neuroscience ». Sous la direction du Pr Diederich, neurologue au CHL, ce travail s’est penché sur l’impact de l’évolution dans la genèse de la MP. Il conclut de façon provocatrice que, dû à l’évolution du cerveau humain, la MP pourrait être une maladie exclusivement humaine. Il est évident qu’une telle conclusion surprenante soulève de nombreuses questions et incite déjà dorénavant à une coopération entre disciplines scientifiques très disparates et jusqu’à présent peu interactives. Mais comment arriver à une telle conclusion tout au moins inattendue ? 

La MP est une maladie neurodégénérative causée par la réduction fonctionnelle et la dégénérescence de diverses régions du cerveau. Il s’agit principalement d’aires cérébrales profondes, en particulier les ganglions de la base ou encore divers noyaux du tronc cérébral. Les conséquences sont multiples : dysfonctionnement de l’appareil locomoteur, apathie et dépression, dérégulation de la tension artérielle, symptômes intestinaux, etc... Afin de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents, la recherche se sert de modèles animaux qui sont l’outil de prédilection pour la recherche moderne. Cependant, il a été décevant de constater que ces modèles ne peuvent imiter que certains symptômes de la MP, mais non pas sa complexité toute entière. En outre, il est difficile d’imiter conjointement le vieillissement humain. De plus, on constate que contrairement au cancer et aux maladies cardiovasculaires, la MP ne se manifeste jamais durant la vie naturelle des mammifères, y compris les primates, nos cousins génétiquement les plus proches. 

Est-ce que la MP est donc une maladie exclusivement humaine et pourquoi en est-il ainsi ? 

Nico Diederich a constitué un groupe de travail international de chercheurs de différentes disciplines. Ils ont analysé, comparé et assemblé de nombreux éléments allant de la phénoménologie clinique et de la pathologie, jusqu’à l’anthropologie et la biologie, respectivement la neuropsychologie comparative. Leur travail est gratuitement accessible sur le site de l’éditeur : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S016622362030103X

Les arguments sont complexes. La biologie cellulaire et la pathologie nous montrent que les aires à risque pour la MP délivrent en continu au néocortex la partie supérieure du cerveau la plus développée de multiples informations et des propositions de réponses automatiques toutes faites, facilitant ainsi l’interaction avec l’environnement. Or, ce néocortex humain a connu une croissance exponentielle au cours de l’évolution humaine. Les aires de support mentionnées n’ont pas connu un tel essor, alors que les demandes et exigences du néocortex humain se sont multipliées. Comment faire pour satisfaire cette demande ? On note que, par exemple, la densité des synapses et le degré de ramification axonale de ces neurones sont considérablement plus élevés chez l’homme que chez les mammifères. Il s’ensuit que les besoins énergétiques, notamment dans le domaine des synapses sont devenus exponentiels chez l’homme. Les mitochondries, en tant que fournisseurs d’énergie cellulaire, y parviennent, tant bien que mal, et grâce à quelques astuces. Or, la vie humaine est très longue et ces neurones doivent travailler en continu. Le moment de la dégénérescence terminale de ces cellules travailleuses peut donc se produire à tout moment. Les facteurs génétiques et diverses influences épigénétiques y contribuent aussi, chez certains d’entre nous plus, chez d’autres moins, parfois plus tôt, parfois plus tard. 

L’analyse critique des symptômes cliniques confirme le dysfonctionnement sévère des aires affectées par la MP au niveau des ganglions de la base et du tronc cérébral. En particulier, les modèles de réactions automatisés que ces structures fournissent au néocortex font défaut. Ainsi, la marche n’est plus un processus automatique et « irréfléchi », mais fait l’objet d’une prise de conscience. Des informations visuelles de base dans le champ de vision latéral, suggestives de mouvement et donc de danger latent, ne sont plus disponibles ou sont mal interprétées. Les processus automatiques du système nerveux autonome s’embrouillent, la pression artérielle devient trop élevée la nuit et trop basse le jour. L’expression faciale émotionnelle du vis-à-vis n’est plus saisie immédiatement et le langage corporel du patient s’appauvrit également. Enfin, les patients atteints de MP peuvent devenir dépourvus d’instinct et d’intuition, toute action et réaction faisant alors l’objet d’une réflexion, est exécutée avec effort, de manière posée. 

Bien sûr, une telle hypothèse ne peut pas expliquer tout symptôme et chaque pièce du puzzle de la MP. De nombreux signes se manifestent en compensation aux premiers symptômes ou affectent secondairement d’autres aires non sensibles à la MP. Nico Diederich et ses co-auteurs de l’Université de Tokyo, de l’Institut Karolinska de Stockholm et de la Rush University à Chicago sont toutefois convaincus que le concept soulèvera de nouvelles questions épineuses et facilitera le dialogue des disciplines cliniques avec les branches de l’anthropologie et de l’évolution. 

La MP est-elle alors un syndrome à part dans le domaine des maladies neurologiques et psychiatriques ? Non, elle ne l’est pas. Récemment, la maladie d’Alzheimer, la schizophrénie, l’autisme, etc. ont également été abordés en tant que maladies purement humaines et potentiellement par l’évolution -aussi génétique- de l’homme. 

Contact presse : Nadine KOHNER, Chargée de communication I Kohner.Nadine@chl.lu

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Cibler l'autophagie cellulaire montre des résultats prometteurs. Cette étude, co-écrite par le Dr Bassam Janji et le Dr Guy Berchem (Médecin chef du service d’Hématologie / Hémato-Oncologie / Cancérologie du CHL) a été publiée le 29 avril 2020 dans la prestigieuse revue Science Advances. 

Des scientifiques du groupe de recherche ‘Tumor Immunotherapy and Microenvironment (TIME)’, dirigé par le Dr Bassam Janji, du ‘Department of Oncology’ au Luxembourg Institute of Health (LIH), et la société pharmaceutique suédoise Sprint Bioscience ont publié les résultats d'une approche innovante qui transforme les tumeurs dites « froides » en tumeurs «chaudes». Les tumeurs « froides », non- infiltrées par les cellules immunitaires, sont typiquement résistantes à l'immunothérapie. Au contraire, les tumeurs «chaudes» enflammées sont infiltrées par le système immunitaire et sensibles à l'immunothérapie. À l'épicentre de cette stratégie se trouve une nouvelle molécule développée par Sprint Bioscience, SB02024, qui s'est avérée inhiber avec succès l'autophagie, un processus d' «autodigestion» qui permet aux cellules cancéreuses d'acquérir les nutriments pour soutenir leur prolifération. Ces résultats révolutionnaires ont été publiés le 29 avril dans la prestigieuse revue «Science Advances».

Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire (ICI), exemplifiés par les anti-PD-1, sont des médicaments d’immunothérapie qui agissent en enlevant les « freins » du système immunitaire et en déclenchant une attaque immunitaire contre les cellules cancéreuses. Ces médicaments sont très prometteurs pour le traitement de nombreux cancers. Cependant, relativement peu de patients atteints de cancer présentent des bénéfices thérapeutiques significatifs lorsqu'ils sont traités par ICI seul. Par conséquent, il existe un réel besoin clinique de concevoir des thérapies combinatoires qui augmentent les taux de réponse et étendent l'utilisation des ICI à un plus grand nombre de patients et de types de tumeurs différents. L'une des principales causes de non-réponse des tumeurs aux ICI est la mauvaise infiltration des cellules immunitaires cytotoxiques dans le lit tumoral, c’est à dire le tissue qui entoure la tumeur. Par conséquent, des approches qui attirent les cellules immunitaires vers les tumeurs « froides » mal infiltrées amélioreraient considérablement les avantages thérapeutiques de l'immunothérapie basée sur les ICI. 

Dans ce contexte, le groupe de recherche ‘TIME’ et Sprint Bioscience ont conçu une stratégie innovante pour recruter les principales cellules immunitaires cytotoxiques dans le lit tumoral en inhibant l’autophagie. L'autophagie, un processus de «recyclage» cellulaire, a également été associée à l'évasion des cellules cancéreuses à la surveillance immunitaire. Plus précisément, les scientifiques ont exploité plusieurs molécules et techniques, notamment la molécule SB02024 de Sprint Bioscience, qui agissent contre Vps34, une protéine clé impliquée dans le processus d'autophagie. Les chercheurs ont utilisé des modèles précliniques de souris pour évaluer les effets du ciblage génétique et pharmacologique de Vps34 sur la croissance tumorale et la survie des souris. Fait intéressant, ils ont constaté que l'inhibition de l'autophagie entraînait une augmentation de la production de CCL5 et CXCL10, deux cytokines pro- inflammatoires impliquées dans le recrutement de cellules immunitaires cytotoxiques telles que les cellules immunitaires de type NK (Natural Killers), les macrophages et les cellules T dans le microenvironnement tumoral. Une telle infiltration était associée à une croissance tumorale réduite et une survie prolongée des souris porteuses de mélanome et de tumeur colorectale (voir Figure). Ces résultats ont mis en évidence le très haut potentiel des inhibiteurs de Vps34 en tant que médicaments rendant les tumeurs éligibles ou sensibles à l'immunothérapie basée sur les ICI. De plus, l'équipe du Dr Janji a montré que la combinaison de l'inhibiteur de Vps34 SB02024 avec les anti-PD-1 améliore considérablement l'efficacité de ces ICI dans le mélanome et le cancer colorectal résistants au traitement. 

Sur la base de leurs résultats précliniques, les scientifiques ont également établi une «signature de réponse Vps34». En utilisant cette signature, ils ont pu stratifier 470 patients atteints de mélanome en trois groupes présentant un niveau d'expression élevé, intermédiaire et faible de «signature de réponse Vps34». Ces trois groupes correspondent aux patients présentant respectivement des tumeurs « chaudes », « intermédiaires » et « froides ». L'équipe a montré que la survie globale et sans maladie des patients présentant une «signature de réponse Vps34» élevée (tumeur «chaude») est significativement meilleure par rapport à ceux portant une « signature de réponse Vps34 » faible (tumeur froide). 

« Notre étude a mis en évidence le potentiel de l’inhibition de la protéine Vps34, et donc de l’autophagie, en tant qu'approche combinatoire innovante pour étendre le bénéfice thérapeutique des ICI comme les anti-PD-1 aux patients atteints de mélanome et de cancer colorectal ne répondant pas ou n’étant pas éligibles à cette immunothérapie révolutionnaire. De plus, nos résultats fournissent une première preuve de concept pour soutenir la conception d’essais cliniques innovants utilisant des inhibiteurs de Vps34 en combinaison avec les anti-PD-1 », conclut le Dr Janji. 

L'étude, co-écrite par le Dr Bassam Janji et le Dr Guy Berchem, a été publiée le 29 avril 2020 dans la prestigieuse revue Science Advances, avec le titre complet « Inhibition of Vps34 reprograms cold into hot inflamed tumors and improves anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy ». Elle a été réalisée en collaboration avec Sprint Bioscience (Suède), le Centre Hospitalier de Luxembourg (CHL), le Karolinska Institute (Suède) et l'Université de Pennsylvanie (USA). 

L'étude a été financée par des subventions du Fonds National de la Recherche (C18/BM/12670304/COMBATIC), du FNRS Télévie, de la Fondation Cancer, de la Foundatioun Kriibskrank Kanner, de Janssen Cilag Pharma, de l’Action LIONS Vaincre le Cancer Luxembourg et de la Fondation Suédoise pour la Recherche Stratégique.